Descobriu-se a uma década
atrás, que um gene alterado no câncer de pulmão regulamenta uma enzima usada em
terapias contra o diabetes. Foi então que Reuben Shaw se perguntou se as drogas originalmente
projetadas para tratar doenças metabólicas também pode trabalhar contra o
câncer.
A crescente evidência de que o
câncer e o metabolismo estão conectados, emergiu de uma série de laboratórios
ao redor do mundo nos últimos 10 anos, alimentou ainda mais essas esperanças,
embora os cientistas ainda estão trabalhando para identificar que os tumores
podem ser mais sensíveis e as drogas mais úteis.
Agora, em um novo estudo
publicado na revista Cancer Cell, Shaw e uma equipe de cientistas do Instituto
Salk para Estudos Biológicos descobriram que fenformina, um derivado da droga
metformina amplamente utilizado, diminuiu o tamanho dos tumores de pulmão em
ratos e aumentou sobrevivência dos animais. As descobertas podem dar esperança
aos cerca de 30% dos pacientes com câncer de pulmão não pequenas células
(CPNPC) cujos tumores não têm LKB1 (também chamado STK11).
O gene LKB1 se transforma em
uma enzima metabólica chamada AMPK, quando os níveis de energia do ATP, as
moléculas que armazenam a energia que precisamos para praticamente tudo o que
fazemos, escassear nas células. Em um estudo anterior, Shaw, um professor
adjunto no Laboratório de Biologia Molecular e Celular do Salk e pesquisador no
novo Centro de Helmsley do Instituto de Medicina Genômica, demonstrou que
células sem uma cópia normal do gene LKB1 não conseguem ativar a AMPK em resposta
a baixos níveis de energia. A ativação LKB1 dependente da AMPK e serve como um
ponto de verificação de baixa energia na célula. As células que não possuem
LKB1 são incapazes de sentir o estresse metabólico e iniciar o processo
para restaurar seus níveis de ATP após uma alteração metabólica. Como
resultado, essas células LKB1mutante ficam sem energia celular e apoptose, ou
morte celular programada, enquanto que as células com LKB1 intactas são
alertados para a crise e voltar a corrigir o seu metabolismo.
Cientistas descobriram
que a fenformina, uma droga, era eficaz em reduzir o tamanho do tumor em
ratinhos com cancro do pulmão. "A idéia motriz por trás
da pesquisa é saber que AMPK serve como um sensor para a baixa perda de energia
nas células e que as células LKB1 com deficiência têm a capacidade de ativar a
AMPK e perda de energia sentido", diz David Shackelford, pesquisador de
pós-doutorado no Salk que liderou o estudo no laboratório de Shaw e é agora um
professor assistente na David Geffen School of Medicine da UCLA.
Isso levou Shaw e sua equipe a
uma classe de medicamentos chamados biguanidas, que reduzem os níveis de
energia celular, atacando as estações da célula de energia, chamadas
mitocôndrias. A metformina e fenformina inibem mitocôndrias, no entanto, a fenformina é cerca de 50 vezes mais potente que a metformina. No estudo, os
pesquisadores testaram fenformina como um agente de quimioterapia em ratos
geneticamente modificadas falta LKB1 e que tinham tumores avançados de pulmão. Depois de três semanas de tratamento, Shaw e sua equipe observaram uma
redução modesta no peso do tumor nos ratos.
Continuando o estudo, entre
Salk e UCLA, Shaw e Shackelford equipes coordenadas em ambos os locais para
realizar mais testes em ratos com doença fase anterior, utilizando as
tecnologias de imagem de ponta como as usadas em pacientes com câncer de pulmão
na clínica. Eles descobriram que o tratamento precoce com fenformina provoca um aumento na sobrevivência e no crescimento tumoral mais lenta nos tumores sem
LKB1, mas não teve nenhum benefício significativo para tumores com alterações
em outros genes de cancro do pulmão. Esta especificidade no tratamento se
encaixa com uma abordagem emergente no tratamento de câncer em todo o país,
conhecida como a medicina personalizada, na qual os tratamentos para cada
paciente são selecionados com base nos genes alterados em seus tumores.
"Este estudo é uma prova
de princípio de que as drogas desse tipo de produto químico causa estresse
energia e os níveis de ATP menores para onde ele mata as células LKB1 com
deficiência, sem danificar as células normais e saudáveis", diz Shaw,
autor sênior do estudo.
A Food and Drug Administration
levou fenformina fora do mercado em 1978 devido a um alto risco de acúmulo de
ácido láctico em pacientes com função renal comprometida, o que não é incomum
entre os diabéticos, mas menos de um problema para a maioria dos pacientes com
câncer. A questão da toxicidade renal também é desviado em doentes com cancro,
porque o decurso do tratamento é muito mais curto, medido em semanas ou meses
em comparação com anos de tratamento para pacientes com diabetes.
O próximo passo é determinar
se fenformina sozinha seria uma terapia suficiente para certos subconjuntos de
NSCLC, ou se o medicamento seria melhor realizar em combinação com fármacos do
cancro existentes. Com base nos seus resultados, os pesquisadores fenformina
dizer que seria muito útil no tratamento da fase inicial LKB1 mutante NSCLC,
tal como uma terapia adjuvante após remoção cirúrgica de um tumor, ou em
combinação com outros agentes terapêuticos para tumores avançados.
"A boa notícia", diz
Shackelford, "é que o trabalho efectuado proporciona uma base para iniciar
estudos em humanos. Se podemos organizar clínicos suficientes que acreditam na
investigação fenformina e muitos o fazem, então fenformina como um agente
anti-câncer pode ser uma realidade nos próximos anos. "
Outros pesquisadores no estudo
foram Laurie Gerken, Debbie S. Vasquez, e Mathias Leblanc, do Instituto Salk, e
Evan Abt, Atsuko Seki, Liu Wei, Michael C. Fishbein, Johannes Czernin, e S.
Paul Mischel, da David Geffen Faculdade de Medicina da Universidade da
Califórnia, em Los Angeles.
O trabalho foi apoiado por
Dulbecco Centro do Instituto Salk para Pesquisa do Câncer, a Fundação Família
Adler, da Divisão de Imagem Ahmanson Translational na UCLA, do Centro Nacional
para a Promoção da Ciência Translacional, o National Institutes of Health, a
American Cancer Society, o Samuel Waxman Cancer Research Foundation, o Instituto
Médico Howard Hughes e da Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.
Sobre o Instituto Salk para
Estudos Biológicos:
O Instituto Salk para Estudos
Biológicos, é uma das instituições de pesquisa básica mais proeminentes do
mundo, onde professores de renome internacional sonda perguntas de ciências
biológicas fundamentais em um ambiente único, colaborativo e criativo. Focado
tanto na descoberta e na orientação futuras gerações de pesquisadores,
cientistas de Salk fazer contribuições inovadoras para a nossa compreensão do
câncer, o envelhecimento, a doença de Alzheimer, diabetes e doenças
infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal, e
disciplinas relacionadas.
Realizações do corpo docente
foram reconhecidos com diversos prêmios, incluindo prêmios Nobel e membros da
Academia Nacional de Ciências. Fundada em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a
poliomielite Jonas Salk, MD, do Instituto é uma organização independente sem
fins lucrativos e marco arquitetônico.
O texto foi traduzido de sites internacionais e fica apenas a título de informação.
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