quinta-feira, 25 de abril de 2013

Câncer de pulmão - Estudos aponta possível tratamento




Descobriu-se a uma década atrás, que um gene alterado no câncer de pulmão regulamenta uma enzima usada em terapias contra o diabetes. Foi então que Reuben Shaw se perguntou se as drogas originalmente projetadas para tratar doenças metabólicas também pode trabalhar contra o câncer.

A crescente evidência de que o câncer e o metabolismo estão conectados, emergiu de uma série de laboratórios ao redor do mundo nos últimos 10 anos, alimentou ainda mais essas esperanças, embora os cientistas ainda estão trabalhando para identificar que os tumores podem ser mais sensíveis e as drogas mais úteis.

Agora, em um novo estudo publicado na revista Cancer Cell, Shaw e uma equipe de cientistas do Instituto Salk para Estudos Biológicos descobriram que fenformina, um derivado da droga metformina amplamente utilizado, diminuiu o tamanho dos tumores de pulmão em ratos e aumentou sobrevivência dos animais. As descobertas podem dar esperança aos cerca de 30% dos pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) cujos tumores não têm LKB1 (também chamado STK11).

O gene LKB1 se transforma em uma enzima metabólica chamada AMPK, quando os níveis de energia do ATP, as moléculas que armazenam a energia que precisamos para praticamente tudo o que fazemos, escassear nas células. Em um estudo anterior, Shaw, um professor adjunto no Laboratório de Biologia Molecular e Celular do Salk e pesquisador no novo Centro de Helmsley do Instituto de Medicina Genômica, demonstrou que células sem uma cópia normal do gene LKB1 não conseguem ativar a AMPK em resposta a baixos níveis de energia. A ativação LKB1 dependente da AMPK e serve como um ponto de verificação de baixa energia na célula. As células que não possuem LKB1 são incapazes de sentir o estresse metabólico e iniciar o processo para restaurar seus níveis de ATP após uma alteração metabólica. Como resultado, essas células LKB1mutante ficam sem energia celular e apoptose, ou morte celular programada, enquanto que as células com LKB1 intactas são alertados para a crise e voltar a corrigir o seu metabolismo.


Cientistas descobriram que a fenformina, uma droga, era eficaz em reduzir o tamanho do tumor em ratinhos com cancro do pulmão. "A idéia motriz por trás da pesquisa é saber que AMPK serve como um sensor para a baixa perda de energia nas células e que as células LKB1 com deficiência têm a capacidade de ativar a AMPK e perda de energia sentido", diz David Shackelford, pesquisador de pós-doutorado no Salk que liderou o estudo no laboratório de Shaw e é agora um professor assistente na David Geffen School of Medicine da UCLA.

Isso levou Shaw e sua equipe a uma classe de medicamentos chamados biguanidas, que reduzem os níveis de energia celular, atacando as estações da célula de energia, chamadas mitocôndrias. A metformina e fenformina inibem mitocôndrias, no entanto, a fenformina é cerca de 50 vezes mais potente que a metformina. No estudo, os pesquisadores testaram fenformina como um agente de quimioterapia em ratos geneticamente modificadas falta LKB1 e que tinham tumores avançados de pulmão. Depois de três semanas de tratamento, Shaw e sua equipe observaram uma redução modesta no peso do tumor nos ratos.

Continuando o estudo, entre Salk e UCLA, Shaw e Shackelford equipes coordenadas em ambos os locais para realizar mais testes em ratos com doença fase anterior, utilizando as tecnologias de imagem de ponta como as usadas em pacientes com câncer de pulmão na clínica. Eles descobriram que o tratamento precoce com fenformina provoca um aumento na sobrevivência e no crescimento tumoral mais lenta nos tumores sem LKB1, mas não teve nenhum benefício significativo para tumores com alterações em outros genes de cancro do pulmão. Esta especificidade no tratamento se encaixa com uma abordagem emergente no tratamento de câncer em todo o país, conhecida como a medicina personalizada, na qual os tratamentos para cada paciente são selecionados com base nos genes alterados em seus tumores.

"Este estudo é uma prova de princípio de que as drogas desse tipo de produto químico causa estresse energia e os níveis de ATP menores para onde ele mata as células LKB1 com deficiência, sem danificar as células normais e saudáveis", diz Shaw, autor sênior do estudo.

A Food and Drug Administration levou fenformina fora do mercado em 1978 devido a um alto risco de acúmulo de ácido láctico em pacientes com função renal comprometida, o que não é incomum entre os diabéticos, mas menos de um problema para a maioria dos pacientes com câncer. A questão da toxicidade renal também é desviado em doentes com cancro, porque o decurso do tratamento é muito mais curto, medido em semanas ou meses em comparação com anos de tratamento para pacientes com diabetes.

O próximo passo é determinar se fenformina sozinha seria uma terapia suficiente para certos subconjuntos de NSCLC, ou se o medicamento seria melhor realizar em combinação com fármacos do cancro existentes. Com base nos seus resultados, os pesquisadores fenformina dizer que seria muito útil no tratamento da fase inicial LKB1 mutante NSCLC, tal como uma terapia adjuvante após remoção cirúrgica de um tumor, ou em combinação com outros agentes terapêuticos para tumores avançados.

"A boa notícia", diz Shackelford, "é que o trabalho efectuado proporciona uma base para iniciar estudos em humanos. Se podemos organizar clínicos suficientes que acreditam na investigação fenformina e muitos o fazem, então fenformina como um agente anti-câncer pode ser uma realidade nos próximos anos. "

Outros pesquisadores no estudo foram Laurie Gerken, Debbie S. Vasquez, e Mathias Leblanc, do Instituto Salk, e Evan Abt, Atsuko Seki, Liu Wei, Michael C. Fishbein, Johannes Czernin, e S. Paul Mischel, da David Geffen Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia, em Los Angeles.

O trabalho foi apoiado por Dulbecco Centro do Instituto Salk para Pesquisa do Câncer, a Fundação Família Adler, da Divisão de Imagem Ahmanson Translational na UCLA, do Centro Nacional para a Promoção da Ciência Translacional, o National Institutes of Health, a American Cancer Society, o Samuel Waxman Cancer Research Foundation, o Instituto Médico Howard Hughes e da Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Sobre o Instituto Salk para Estudos Biológicos:

O Instituto Salk para Estudos Biológicos, é uma das instituições de pesquisa básica mais proeminentes do mundo, onde professores de renome internacional sonda perguntas de ciências biológicas fundamentais em um ambiente único, colaborativo e criativo. Focado tanto na descoberta e na orientação futuras gerações de pesquisadores, cientistas de Salk fazer contribuições inovadoras para a nossa compreensão do câncer, o envelhecimento, a doença de Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal, e disciplinas relacionadas.

Realizações do corpo docente foram reconhecidos com diversos prêmios, incluindo prêmios Nobel e membros da Academia Nacional de Ciências. Fundada em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, do Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e marco arquitetônico.

O texto foi traduzido de sites internacionais e fica apenas a título de informação.

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